编者按：

糖尿病周围神经病变与糖尿病肾脏病（DKD）具有共同的代谢及微血管损伤基础，但不同神经功能指标对肾功能进展的预测价值仍有待明确。近期，北京医院郭立新/潘琦教授团队在Journal of Diabetes杂志发表最新研究[1]，通过横断面分析及中位2年的纵向随访，比较泌汗小纤维功能与大纤维神经电生理指标对DKD患者肾脏预后的预测价值。结果显示，糖尿病神经-肾脏轴存在明显的预测效能分离现象：泌汗小纤维功能障碍主要反映已存在的微血管损伤；而大运动神经退行性改变可独立预测未来肾功能的加速下降。将该神经功能表型整合至传统临床模型，可显著实现个体化风险重分类，有助于识别高危人群。该文章的第一作者为来自北京协和医学院的蔡青云博士。

研究背景：神经功能异常能否成为肾功能进展的预警信号？

DKD是全球终末期肾病（ESRD）的首要病因。高龄、糖尿病病程长、血糖控制不佳、胰岛残余功能耗竭及合并多种大血管、微血管并发症，均是肾功能加速下降的危险因素。但在这类高危人群中，糖化血红蛋白、血脂等传统代谢指标的预测价值有限，既存的结构性微血管损伤可能比短期代谢波动更能反映疾病进展风险。周围神经与肾脏微血管具有共同的损伤通路，包括高糖介导的氧化应激、晚期糖基化终末产物蓄积及微血管缺血等，因此神经功能评估有望为肾脏风险分层提供补充信息。

SUDOSCAN设备可评估节后交感 C 纤维损伤；C 纤维病变是最早可检出的糖尿病并发症之一，也是2型糖尿病全身微血管损伤的敏感指标。既往横断面研究显示，基于该设备建立的DKD风险评分与基线估算肾小球滤过率（eGFR）及尿白蛋白排泄密切相关，提示其具有肾病高危人群筛查价值。

然而，相关纵向证据仍较有限，已有前瞻性研究结论也不一致。校正基线eGFR及传统危险因素后，小纤维功能损伤能否独立预测肾功能加速下降，还是仅反映既存的微血管损伤，尚不明确。为此，本研究针对年龄较大、病程较长、胰岛残余功能减退及合并多种并发症的2型糖尿病患者开展真实世界队列分析，基线同步进行SUDOSCAN检测与神经传导检查（NCS），结合纵向随访，比较泌汗小纤维功能与大纤维神经电生理指标对肾功能加速下降的独立预测价值。

研究设计：结合横断面与纵向分析，比较两类神经指标的预测价值

这项单中心、回顾性真实世界队列研究，筛查了2020年1月至2025年9月于北京医院住院的1400例成年2型糖尿病患者。排除基线资料不完整、非糖尿病原因所致周围神经病变、影响神经检测的肢体病变及急性肾损伤等情况后，694例患者进入横断面分析，其中234例具有配对的基线及随访肾功能数据，进入纵向分析，中位随访2年。研究采用足部电化学皮肤电导（ESCF）间接评估泌汗小纤维功能，同时通过神经传导检查评估大纤维神经的波幅、传导速度等指标。

主要结局定义为eGFR年下降幅度＞3 ml/min/1.73 m²，并以＞5 ml/min/1.73 m²开展敏感性分析。研究者采用LASSO回归筛选预测变量，通过多因素回归分析评估独立关联，并结合曲线下面积（AUC）、连续净重分类改善指数（NRI）及决策曲线分析，评价加入神经功能指标后的增量价值。

研究结果：小纤维反映同期损伤，大纤维指标提供纵向预后信息

1）泌汗功能越差，同期肾功能总体越低

横断面队列中，患者中位年龄为64.5岁，糖尿病中位病程为16年。按照基线ESCF由低至高分为三组，各组ESCF中位数分别为33.00、66.00和80.00μS。与泌汗功能相对保留的最高组相比，最低组患者年龄更大（66岁vs.61岁）、糖尿病病程更长（18年vs.13年），HbA1c更高（9.10%vs.8.60%），心血管疾病患病率也更高（47.41%vs.33.33%）。

随着ESCF降低，患者同期肾功能呈阶梯式下降：从最高组至最低组，eGFR中位数依次为89.98、85.17和77.49 mL/min/1.73 m²（P＜0.001）。即使校正人口学因素、传统代谢危险因素及大纤维神经波幅后，ESCF与基线eGFR仍呈独立正相关（β＝0.18，95%CI：0.10～0.26，P＜0.001）。上述结果支持泌汗小纤维功能与同期肾功能状态存在密切联系，但这种联系能否延伸至未来肾功能变化，还需要纵向分析验证。

2）校正基线肾功能后，泌汗功能的纵向关联明显减弱

在234例纵向随访患者中，共发生79例肾功能加速下降事件。多因素分析显示，基线ESCF与这一结局无显著关联；充分校正后的OR为1.00（95%CI：0.99～1.02，P＝0.667）。研究进一步以随访 eGFR 为因变量，逐步多元线性回归分析基线 ESCF 和随访肾功能的关系。原始粗模型中基线 ESCF 与随访 eGFR 显著正相关（β=0.28，95%CI：0.14~0.42，P＜0.001）；校正人口学、传统代谢危险因素后仍然显著（模型2：β=0.18，95%CI：0.04~0.31，P=0.009）。

但当模型加入基线eGFR之后，ESCF与随访eGFR的关联明显衰减，不再具备统计学意义（模型4：β=0.05，95%CI：0.03~0.14，P=0.210）。提示泌汗功能对后续肾脏轨迹的表观预测作用，很大程度受到基线肾功能水平混杂。

3）腓总神经运动波幅与肾功能加速下降独立相关

与泌汗功能不同，大纤维神经指标在纵向分析中显示出预测价值。LASSO回归保留了血清白蛋白、血小板计数、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）使用情况及右侧腓总神经运动波幅。在同时纳入预设的基线eGFR和ESCF后，较高的腓总神经运动波幅与较低的肾功能加速下降发生优势相关（OR＝0.71，95%CI：0.55～0.90，P＝0.006）。进一步校正年龄、性别、糖尿病病程、HbA1c、收缩压及糖尿病视网膜病变后，这一关联仍然存在（OR＝0.74，95%CI：0.56～0.95，P＝0.021）。

采用更严格的结局阈值，即eGFR年下降幅度＞5 ml/min/1.73 m²时，腓总神经运动波幅仍与结局独立相关（OR＝0.76，95%CI：0.61～0.95，P＝0.016），而ESCF仍无显著关联。敏感性分析与主要分析方向一致，支持腓总神经运动波幅作为肾脏预后相关标志物的潜在价值，但这一结果并不代表提高神经波幅本身能够降低肾脏风险。

4）已有DKD的患者中，预测关联更为突出

预设亚组分析观察腓总神经运动波幅预测价值在不同临床分层的一致性。在大部分亚组（年龄、BMI、糖尿病病程、糖化血红蛋白、SGLT2 抑制剂使用）中，高腓总神经运动波幅对肾功能加速下降的保护趋势稳定，交互P均＞0.05(图1）。

图1.基线腓总神经运动反应波幅与肾功能加速下降风险关联的亚组分析

交互检验提示基线 DKD 状态、性别存在显著效应修饰（DKD 交互P=0.006；性别交互P=0.047）。在已经合并 DKD 的患者中，腓总神经运动波幅具备显著预测价值（OR=0.47，95%CI：0.28~0.73，P=0.002）；无DKD人群中无显著关联（OR=0.95，95%CI：0.71~1.25，P=0.705）。该神经-肾脏关联在女性中效应更突出（女性OR=0.49，95%CI：0.28~0.80，P=0.007），男性无统计学显著性（OR=0.82，95%CI：0.63~1.05，P=0.135）。

5）加入神经指标改善风险重分类，整体预测能力仍有提升空间

研究以基线eGFR、血清白蛋白、血小板计数、HbA1c及SGLT2i使用情况构建临床基础模型。单独加入泌汗功能后，AUC仅由0.666升至0.668；加入大纤维神经指标后，AUC升至0.705；同时纳入两类神经指标的联合模型AUC同样为0.705，提示增量信息主要来自大纤维指标（图2A）。

决策曲线分析提示，联合模型在一定阈值范围内具有更好的估计净获益。但经1000次Bootstrap重采样进行内部验证后，联合模型校正乐观偏倚的AUC为0.664，说明整体预测能力仍有限。上述结果支持继续探索其风险分层价值，距离形成成熟的临床预测工具仍需外部验证（图2B）。

联合模型的连续净重分类改善指数（NRI）为30.35%（95%CI：3.80%～67.98%），其中事件NRI为15.07%，非事件NRI为15.28%。这表明，加入神经指标后，发生结局者的预测概率总体更倾向于上调，未发生结局者则更倾向于下调。需要注意，NRI并不等同于预测准确率提高30.35%，而是反映预测概率调整方向的净改善(图2C)。

图2.整合神经功能参数预测肾功能加速下降的增量预后价值及临床实用性。

A）不同预测模型的受试者工作特征（ROC）曲线;B）决策曲线分析（DCA），评估不同阈值概率下的净临床获益；C）连续净重分类改善指数（NRI）散点图，展示基础模型与联合模型对个体风险预测的调整

研究讨论：神经功能评估为肾脏风险分层提供新线索

本研究提示，糖尿病“神经—肾脏”轴中不同神经指标的预后价值存在差异：泌汗小纤维功能与同期肾功能相关，但校正基线eGFR后，未显示独立的纵向预测价值；腓总神经运动波幅降低则与后续肾功能加速下降独立相关。运动轴突损伤可能综合反映长期微血管病变、糖尿病严重程度及衰弱、营养状态等全身因素，但相关机制尚需验证。

亚组分析显示，腓总神经运动波幅的预后关联未因基线HbA1c水平或SGLT2i使用情况而出现显著差异，但受到基线DKD状态的影响：仅在已有DKD患者中观察到显著关联，支持其可能反映既存靶器官损伤的解释。此外，女性患者中的关联更强，研究者推测可能与绝经后雌激素保护减弱、微血管易感性增加有关，但这一机制尚未得到验证，亚组结果也仅具有探索意义。

加入神经功能表型后，模型AUC提升有限，但连续NRI达到30.35%，提示其增量价值主要体现在个体风险重分类；决策曲线分析也提示潜在净获益。结合神经电生理信息开展综合评估，可能有助于识别高危人群，但据此调整治疗能否改善结局仍待验证。此外，HbA1c未被模型选为预测指标，并不意味着血糖管理不重要；使用SGLT2i与较好肾脏结局的关联，也不能仅凭本研究认定为药物带来的获益。本研究受单中心观察性设计、样本量及随访评估局限、潜在残余混杂和缺乏外部验证等因素影响，相关预测及风险重分类价值仍需多中心、大样本研究确认。

郭立新/潘琦教授团队的研究从纵向预后角度，揭示了泌汗小纤维与大纤维神经指标的不同价值。腓总神经运动波幅降低与肾功能加速下降独立相关，尤其提示应关注已有DKD患者的神经损伤信息。对于晚期2型糖尿病患者，将该神经功能表型加入传统临床模型，可以实现有临床意义的个体化风险重分层，辅助识别高危人群。本研究支持晚期糖尿病风险分层范式转变：预测不应只关注短暂代谢波动，也需要客观评估不可逆的大体结构靶器官损伤。

参考文献：[1] Cai Q, Qiao X, Fei S, Luo Y, Guo L, Pan Q. Prognostic Value of Sudomotor Small-Fiber Function and Large Nerves for Accelerated Renal Decline in Type 2 Diabetes: A Real-World Cohort Study. Journal of Diabetes. 2026;18. doi:10.1111/1753-0407.70286.

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